Nowe odkrycie bariery dla terapii raka trzustki to nasze własne komórki

Nowe badanie wykazało, że w obecności guzów trzustki niektóre komórki odpornościowe rozkładają białka strukturalne na cząsteczki, które wyzwalają budowę gęstej tkanki, znanej bariery dla terapii. 

Prowadzone przez naukowców z NYU Grossman School of Medicine badanie dotyczy gęstej siatki białkowej, która wspiera narządy i pomaga odbudować uszkodzoną tkankę. Włókna białek kolagenowych, główny składnik siatki, są nieustannie rozkładane i zastępowane, aby utrzymać wytrzymałość na rozciąganie oraz jako część procesu gojenia się ran.

Wcześniejsze badania wykazały, że komórki odpornościowe zwane makrofagami biorą udział w procesie zwanym desmoplazją, który jest spowodowany nieprawidłowym obrotem i nadmiernym odkładaniem się kolagenu, który izoluje raka trzustki. Wiadomo również, że w tym środowisku makrofagi pochłaniają i rozkładają kolagen poprzez działanie białka zwanego receptorem mannozy (MRC1).

Opublikowane w Internecie 4 kwietnia w Proceedings of the National Academies of Sciences, obecne badanie wykazało, że zdegradowany kolagen zwiększył ilość argininy, aminokwasu, który jest używany przez enzym syntazę tlenku azotu (iNOS) do produkcji związków zwanych reaktywnymi formami azotu (RNS). To z kolei spowodowało, że sąsiednie, wspierające komórki gwiaździste zbudowały oparte na kolagenie siatki wokół guzów, twierdzą autorzy badania.

„Nasze wyniki ujawniły, w jaki sposób guzy trzustki programują makrofagi, aby przyczyniały się do budowy barier zwłóknieniowych” – mówi autorka pierwszego badania, dr Madeleine LaRue. W czasie badania LaRue był absolwentem laboratorium starszej autorki badań, dr Dafny Bar-Sagi, profesora biochemii i farmakologii molekularnej im. S. Farbera oraz prodziekana ds. nauki w NYU Langone Health. „Ta struktura molekularna mogłaby zostać wykorzystana do przeciwdziałania zmianom pronowotworowym w tkankach strukturalnych otaczających nowotwory” – dodaje LaRue. 

Rak trzustki jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami w Stanach Zjednoczonych, z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 10%. Rak trzustki pozostaje trudny do leczenia w dużej mierze ze względu na rozległą sieć tkanki włóknistej wokół guza. Ta sieć nie tylko blokuje dostęp do terapii, ale także promuje agresywny wzrost.

W bieżącym badaniu eksperymenty wykazały, że makrofagi wyhodowane w naczyniach zawierających składniki odżywcze (kultury) i przekształcone w środowisko tolerujące raka (M2), rozkładają znacznie więcej kolagenu niż makrofagi atakujące komórki rakowe (M1). Ponadto zespół potwierdził szeregiem testów, że makrofagi M2 mają wyższy poziom enzymów generujących RNS, takich jak iNOS.

Aby potwierdzić te odkrycia u żywych myszy, zespół wszczepił komórki gwiaździste, które zostały „wstępnie nakarmione” kolagenem lub utrzymywane w stanie bez jedzenia, w boki badanych zwierząt wraz z komórkami raka trzustki. Zespół zaobserwował 100-procentowy wzrost gęstości wewnątrzguzowych włókien kolagenowych w nowotworach pochodzących z komórek rakowych wszczepionych jednocześnie z komórkami gwiaździstymi poddanymi wstępnej obróbce kolagenem.

Co ważne, badanie wykazało po raz pierwszy, że makrofagi w pobliżu komórek raka trzustki nie tylko pobierają i rozkładają więcej kolagenu w ramach wychwytywania białek, które odżywiają nieprawidłowy wzrost, ale także są zmieniane przez wychwytywanie, tak że ich system przetwarzania energii (metabolizm) jest ponownie podłączony i sygnalizuje nagromadzenie zwłóknienia.

„Nasz zespół odkrył mechanizm, który łączy obrót kolagenu z budowaniem odpornego na leczenie środowiska wokół guzów trzustki” – mówi Bar-Sagi. „Ponieważ to gęste środowisko jest głównym powodem, dla którego rak trzustki jest tak śmiertelny, konieczne będzie lepsze zrozumienie powiązań między zmiataniem białek a budowaniem barier ochronnych, aby poprawić leczenie tego wyniszczającego nowotworu”.