Nowe wyniki badań terapii genowej w przypadku ciężkiej hemofilii A

Firma BioMarin Pharmaceutical Inc. ogłosiła dzisiaj w New England Journal of Medicine (NEJM) publikację wyników badania fazy 3 GENER8-1 nad waloctokogenem roksaparwowek, eksperymentalną terapią genową do leczenia osób dorosłych z ciężką postacią hemofilii typu A. Artykuł zatytułowany „Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A” przedstawia dane z okresu obserwacji z jednego roku lub więcej z badania i jest przywoływany w artykule redakcyjnym opublikowanym w tym samym wydaniu czasopisma, w którym potwierdza się potencjalne korzyści z zerowego krwawienia i unikania stosowanie terapii profilaktycznej.  

W oryginalnym artykule badawczym doniesiono, że po pojedynczym wlewie waloctokogenu roksaparwowek uczestnicy doświadczyli znacznie zmniejszonej rocznej częstości krwawień, zmniejszonego wykorzystania czynnika VIII i zwiększonej aktywności czynnika VIII, niż miało to miejsce w roku poprzedzającym włączenie do badania. We wstępnie określonej populacji liczącej 112 uczestników włączonych do prospektywnego badania nieinterwencyjnego, średnie roczne zużycie koncentratu czynnika VIII i średni odsetek leczonych krwawień po 4 tygodniu zmniejszyły się po wlewie odpowiednio o 99% i 84% (w obu przypadkach p<0.001) . Ogółem 121/134 (90%) uczestników nie miało leczonych krwawień lub mniej leczonych krwawień po infuzji w porównaniu z profilaktyką czynnika VIII, jak udokumentowano w badaniu nieinterwencyjnym. W 49.-52. tygodniu 88% uczestników miało medianę aktywności czynnika VIII wynoszącą 5 IU/dl lub wyższą, mierzoną za pomocą testu substratu chromogennego (CS). 

„Krwawienie przełomowe stanowi duże obciążenie związane z leczeniem choroby i niezaspokojoną potrzebą medyczną dla wielu osób. Cieszę się, że w pierwszym roku leczenia 90% uczestników badania miało albo zero leczonych krwawień, albo mniej leczonych krwawień po infuzji niż w przypadku profilaktyki czynnika VIII” – powiedziała dr Margareth C. Ozelo, dyrektor Hemocentro UNICAMP, University of Campinas i główny badacz badania GENER8-1. „Wyniki te odzwierciedlają potencjał trwałej kontroli krwawienia hemostatycznego dzięki tej terapii genowej hemofilii A”.

„Jesteśmy dumni, że jesteśmy pionierami w badaniach nad terapią genową w przypadku ciężkiej hemofilii A i udostępniamy indywidualne dane pacjentów, które ułatwiają pełniejsze zrozumienie pełnego zestawu danych tego potencjalnie transformującego leku” – powiedział Hank Fuchs, MD, prezes Worldwide Badania i rozwój w BioMarin. „Waloktokogen roksaparwowek był badany dłużej niż jakakolwiek inna terapia genowa hemofilii A i z roku na rok stale poszerzamy naszą wiedzę o tym, w jaki sposób ta eksperymentalna terapia może potencjalnie korzystnie wpłynąć na życie osób z hemofilią A. Jesteśmy wdzięczni uczestnikom badania oraz badaczom za ich zasadniczą rolę w tym programie rozwojowym, który obejmuje GENER8-1, największe badanie terapii genowej w hemofilii A”.

Valoctocogen Roxaparvovec Bezpieczeństwo

Są to najbardziej aktualne informacje dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z dwuletniej analizy badania fazy 3 GENER8-1 i obejmują ogólne bezpieczeństwo waloctokogenu roksaparwowek. Bezpieczeństwo zawarte w publikacji NEJM opiera się na analizie rocznej. Wszyscy uczestnicy badania fazy 3 otrzymali pojedynczą dawkę 6e13 vg/kg. Żaden z uczestników nie wytworzył inhibitorów czynnika VIII, nowotworów złośliwych ani zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W ciągu drugiego roku nie pojawiły się żadne nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) związanych z leczeniem. Większość pacjentów przerwała stosowanie kortykosteroidów (CS) w pierwszym roku, a u pozostałych pacjentów odstawiano kortykosteroidy w drugim roku. Ogólnie rzecz biorąc, najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z waloctokogenem roksaparwowek wystąpiły wcześnie i obejmowały przemijające reakcje związane z infuzją oraz łagodny do umiarkowanego wzrost aktywności enzymów wątrobowych bez długotrwałych następstw klinicznych. Najczęstszym AE pozostało podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (119 uczestników, 89%), będące testem laboratoryjnym czynności wątroby. Innymi częstymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle głowy (55 uczestników, 41%), bóle stawów (53 uczestników, 40%), nudności (51 uczestników, 38%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (47 uczestników, 35%) i zmęczenie (40). uczestników, 30%). W badaniu fazy 1/2 u jednego uczestnika badania, który był leczony ponad pięć lat temu, zidentyfikowano SAE guza gruczołu ślinowego, który badacz zgłosił jako niezwiązany z waloctokogenem roksaparwowek. Odpowiednie organy ds. zdrowia zostały powiadomione pod koniec 2021 r., a wszystkie badania nadal trwają bez zmian. Niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC) dokonał dalszej analizy sprawy. Przeprowadzana jest analiza genomowa zgodnie z protokołem badania klinicznego. 

Opis badania GENER8-1

Globalne badanie III fazy GENER3-8 jest jednoramiennym, otwartym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo waltokogenu roksaparwowek u osób z ciężką hemofilią A (FVIII ≤ 1 j.m./dl), którzy byli stale leczeni profilaktycznym egzogennym czynnikiem VIII na minimum rok przed zapisem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej aktywności czynnika VIII (test CS) w 1.-49. tygodniu po infuzji. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w rocznym stosowaniu koncentratu czynnika VIII oraz roczną liczbę epizodów krwawienia po tygodniu 52. Bezpieczeństwo oceniano poprzez rejestrację zdarzeń niepożądanych, badania laboratoryjne i badanie fizykalne. W sumie 4 uczestników otrzymało jeden wlew waloctokogenu roksaparwowek w dawce 134e6 vg/kg, a wszyscy uczestnicy mieli co najmniej 13 miesięcy obserwacji w momencie cięcia danych. Pierwszych 12 uczestników zostało bezpośrednio włączonych do badania fazy 22, z których 3 było HIV-ujemnych i otrzymało dawkę co najmniej 17 lata przed datą cięcia danych. Pozostałych 2 uczestników (populacja z regresem) ukończyło co najmniej sześć miesięcy oddzielnego nieinterwencyjnego badania, aby prospektywnie ocenić epizody krwawienia, stosowanie czynnika VIII i jakość życia związaną ze zdrowiem podczas otrzymywania profilaktyki czynnika VIII przed przewróceniem i otrzymaniem pojedynczego wlew waloctokogenu roksaparwowek w badaniu GENER112-8.