Zmutowane komórki macierzyste łamią zasady rozwoju

Wyobraź sobie, że pieczesz ciasto, ale zabrakło ci soli. Nawet z brakującym składnikiem ciasto nadal wygląda jak ciasto do ciasta, więc wkładasz je do piekarnika i trzymasz kciuki, spodziewając się, że skończy się czymś zbliżonym do normalnego ciasta. Zamiast tego wracasz godzinę później, aby znaleźć w pełni ugotowany stek.

Brzmi to jak praktyczny żart, ale tego rodzaju szokująca transformacja tak naprawdę przydarzyła się naczyniu z mysich komórek macierzystych, kiedy naukowcy z Gladstone Institutes usunęli tylko jeden gen – komórki macierzyste, które miały stać się komórkami serca, nagle przypominały prekursory komórek mózgowych. Przypadkowa obserwacja naukowców podważa to, co ich zdaniem wiedzą o tym, jak komórki macierzyste przekształcają się w komórki dorosłe i zachowują swoją tożsamość w miarę dojrzewania.

„To naprawdę podważa fundamentalne koncepcje dotyczące tego, w jaki sposób komórki pozostają na swoim kursie, gdy wejdą na drogę do stania się komórkami serca lub mózgu”, mówi dr Benoit Bruneau, dyrektor Gladstone Institute of Cardiovascular Disease i starszy autor nowego badania opublikowanego w Natura.

Nie ma odwrotu

Embrionalne komórki macierzyste są pluripotencjalne — mają zdolność różnicowania się lub przekształcania w każdy typ komórki w w pełni uformowanym, dorosłym ciele. Jednak komórki macierzyste wymagają wielu kroków, aby wytworzyć dorosłe typy komórek. Na przykład na swojej drodze do stania się komórkami serca embrionalne komórki macierzyste najpierw różnicują się w mezodermę, jedną z trzech prymitywnych tkanek występujących w najwcześniejszych zarodkach. W dalszej części ścieżki komórki mezodermy rozgałęziają się, tworząc kości, mięśnie, naczynia krwionośne i bijące komórki serca.

Powszechnie przyjmuje się, że gdy komórka zaczyna różnicować się na jednej z tych ścieżek, nie może się odwrócić, by wybrać inny los.

„Prawie każdy naukowiec, który mówi o losie komórki, używa obrazu krajobrazu Waddington, który przypomina ośrodek narciarski z różnymi stokami narciarskimi schodzącymi w strome, oddzielone doliny”, mówi Bruneau, który jest również kierownikiem katedry Williama H. ​​Youngera w Cardiovascular Research w Gladstone i profesor pediatrii na UC San Francisco (UCSF). „Jeśli komórka znajduje się w głębokiej dolinie, nie ma możliwości, aby przeskoczyła do zupełnie innej doliny”.

Dziesięć lat temu starszy badacz Gladstone Shinya Yamanaka, dr n. med., odkrył, jak przeprogramować w pełni zróżnicowane dorosłe komórki w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste. Chociaż nie dawało to komórkom możliwości skakania między dolinami, działało jak wyciąg narciarski z powrotem na szczyt zróżnicowanego krajobrazu.

Od tego czasu inni badacze odkryli, że dzięki odpowiednim wskazówkom chemicznym niektóre komórki mogą zostać przekształcone w blisko spokrewnione typy w procesie zwanym „bezpośrednim przeprogramowaniem” – jak skrót przez las między sąsiednimi trasami narciarskimi. Ale w żadnym z tych przypadków komórki nie mogły spontanicznie przeskakiwać między drastycznie różnymi ścieżkami różnicowania. W szczególności komórki mezodermy nie mogły stać się prekursorami tak odległych typów, jak komórki mózgowe czy komórki jelitowe.

Jednak w nowym badaniu Bruneau i jego koledzy pokazują, że ku ich zaskoczeniu prekursory komórek serca rzeczywiście mogą przekształcić się bezpośrednio w prekursory komórek mózgowych – jeśli brakuje białka zwanego Brahmą.

Zaskakująca obserwacja

Naukowcy badali rolę białka Brahma w różnicowaniu komórek serca, ponieważ w 2019 roku odkryli, że działa ono razem z innymi cząsteczkami związanymi z tworzeniem serca.

W naczyniu z mysich embrionalnych komórek macierzystych wykorzystali metody edycji genomu CRISPR, aby wyłączyć gen Brm (ten, który wytwarza białko Brahma). Zauważyli, że komórki nie różnicują się już w normalne prekursory komórek serca.

„Po 10 dniach różnicowania normalne komórki biją rytmicznie; są to wyraźnie komórki serca”, mówi dr Swetansu Hota, pierwszy autor badania i naukowiec w Bruneau Lab. „Ale bez Brahmy była tylko masa bezwładnych komórek. Żadnego bicia”.

Po dalszych analizach zespół Bruneau zdał sobie sprawę, że powodem, dla którego komórki nie biły, było to, że usunięcie Brahmy nie tylko wyłączyło geny wymagane dla komórek serca, ale także aktywowało geny potrzebne w komórkach mózgowych. Komórki prekursorowe serca były teraz komórkami prekursorowymi mózgu.

Następnie naukowcy śledzili każdy etap różnicowania i nieoczekiwanie odkryli, że komórki te nigdy nie powróciły do ​​stanu pluripotencjalnego. Zamiast tego komórki dokonały znacznie większego skoku między ścieżkami komórek macierzystych niż kiedykolwiek wcześniej.

„Zauważyliśmy, że komórka w jednej dolinie krajobrazu Waddington, przy odpowiednich warunkach, może przeskoczyć do innej doliny bez wcześniejszego wsiadania z powrotem na szczyt” – mówi Bruneau.

Lekcje na temat choroby

Chociaż środowisko komórek w naczyniu laboratoryjnym i w całym zarodku jest zupełnie inne, obserwacje naukowców dają lekcję na temat zdrowia i chorób komórek. Mutacje w genie Brm powiązano z wrodzonymi wadami serca i zespołami, które dotyczą czynności mózgu. Gen jest również zaangażowany w kilka nowotworów.

„Jeśli usunięcie Brahmy może zmienić komórki mezodermy (takie jak prekursory komórek serca) w komórki ektodermy (takie jak prekursory komórek mózgowych) w naczyniu, to być może mutacje w genie Brm dają niektórym komórkom rakowym zdolność do masowej zmiany ich programu genetycznego.” mówi Bruneau.

Odkrycia są również ważne na podstawowym poziomie badawczym, dodaje, ponieważ mogą rzucić światło na to, jak komórki mogą zmienić swój charakter w warunkach chorobowych, takich jak niewydolność serca, oraz dla opracowywania terapii regeneracyjnych, na przykład poprzez indukcję nowych komórek serca.

„Nasze badanie mówi nam również, że ścieżki różnicowania są znacznie bardziej zawiłe i kruche niż myśleliśmy” – mówi Bruneau. „Lepsza znajomość ścieżek różnicowania może również pomóc nam zrozumieć wrodzone wady serca i inne wady, które powstają częściowo w wyniku wadliwego różnicowania”.