Nowe informacje o tym, jak przesłuchy między komórkami trzustki mogą prowadzić do rzadkiej postaci cukrzycy

W trzustce komórki beta wytwarzające insulinę są zgrupowane z innymi komórkami wydzielania wewnętrznego wytwarzającymi hormony i otoczone komórkami zewnątrzwydzielniczymi trzustki, które wydzielają enzymy trawienne. Naukowcy z Joslin Diabetes Center wykazali teraz, jak jedna z postaci rzadkiej choroby dziedzicznej znanej jako cukrzyca o dojrzałym początku u młodych (MODY) jest napędzana przez zmutowane enzymy trawienne generowane w komórkach zewnątrzwydzielniczych trzustki, które są następnie pobierane przez sąsiadujące komórki beta wydzielające insulinę.

To odkrycie może pomóc w zrozumieniu innych chorób trzustki, w tym cukrzycy typu 1 lub typu 2, w których nieprawidłowe przesłuchy molekularne między tymi dwiema grupami komórek mogą odgrywać szkodliwą rolę, powiedział starszy badacz Joslin Rohit N. Kulkarni, dr n. med. Szef współsekcji Sekcji Biologii Wysepkowej i Regeneracyjnej Joslina oraz profesor medycyny w Harvard Medical School.

Większość wersji MODY jest spowodowana pojedynczą mutacją w genach wyrażających białka w komórkach beta. Ale w jednej postaci MODY, zwanej MODY8, wiadomo, że zmutowany gen w pobliskich komórkach zewnątrzwydzielniczych uruchamia ten niszczący proces, powiedział Kulkarni, autor korespondencyjny w artykule Nature Metabolism prezentującym tę pracę. Naukowcy z jego laboratorium odkryli, że w MODY8 enzymy trawienne generowane przez ten zmutowany gen agregują w komórkach beta i zaburzają ich zdrowie i funkcję uwalniania insuliny.

„Podczas gdy trzustka dokrewna i zewnątrzwydzielnicza tworzą dwie odrębne części o odmiennych funkcjach, ich ścisły związek anatomiczny kształtuje ich los” – powiedział dr Sevim Kahraman, doktor habilitowany w laboratorium Kulkarni i główny autor artykułu. „Stan patologiczny rozwijający się w jednej części osłabia drugą”.

„Chociaż MODY8 jest bardzo rzadką chorobą, może rzucić światło na ogólne mechanizmy zaangażowane w rozwój cukrzycy” – powiedział dr Anders Molven, współautor i profesor na Uniwersytecie w Bergen w Norwegii. „Nasze odkrycia pokazują, w jaki sposób proces chorobowy, który rozpoczyna się w zewnątrzwydzielniczej trzustki, może ostatecznie wpływać na komórki beta produkujące insulinę. Uważamy, że takie negatywne przesłuchy zewnątrzwydzielnicze i hormonalne mogą być szczególnie istotne dla zrozumienia niektórych przypadków cukrzycy typu 1.”.

Kulkarni wyjaśnił, że zmutowany gen CEL (lipazy estrów karboksylowych) w MODY8 jest również uważany za gen ryzyka cukrzycy typu 1. To nasuwa pytanie, czy w niektórych przypadkach cukrzycy typu 1 występują również te zagregowane zmutowane białka w komórkach beta, powiedział.

Badanie rozpoczęto od zmodyfikowania ludzkiej linii komórek zewnątrzwydzielniczych (zrazikowych) w celu ekspresji zmutowanego białka CEL. Kiedy komórki beta były kąpane w roztworze ze zmutowanych lub normalnych komórek zewnątrzwydzielniczych, komórki beta pobierały zarówno zmutowane, jak i normalne białka, przynosząc większą liczbę zmutowanych białek. Normalne białka ulegały degradacji w regularnych procesach w komórkach beta i znikały w ciągu kilku godzin, ale zmutowane białka nie, zamiast tego tworzyły agregaty białkowe.

Jak te agregaty wpłynęły na funkcję i zdrowie komórek beta? W serii eksperymentów Kahraman i jej koledzy udowodnili, że komórki nie wydzielały insuliny na żądanie, proliferowały wolniej i były bardziej podatne na śmierć.

Potwierdziła te odkrycia z linii komórkowych eksperymentami na komórkach od ludzkich dawców. Następnie przeszczepiła ludzkie komórki zewnątrzwydzielnicze (ponownie eksprymujące zmutowany lub normalny enzym trawienny) wraz z ludzkimi komórkami beta do modelu mysiego zaprojektowanego do przyjmowania ludzkich komórek. „Nawet w tym scenariuszu mogła wykazać, że zmutowane białko jest ponownie bardziej wchłaniane przez komórkę beta w porównaniu z normalnym białkiem i tworzy nierozpuszczalne agregaty” – powiedział Kulkarni.

Ponadto, badając trzustki osób z MODY8, które zmarły z innych przyczyn, badacze zauważyli, że komórki beta zawierały zmutowane białko. „U zdrowych dawców nie znaleźliśmy nawet normalnego białka w komórce beta” – powiedział.

„Ta historia MODY8 pierwotnie zaczęła się od obserwacji klinicznych pacjentów z cukrzycą, którzy mają również problemy z trawieniem, co doprowadziło do odkrycia wspólnego mianownika genetycznego” – powiedział dr Helge Raeder, współautor i profesor na Uniwersytecie w Bergen. „W bieżącym badaniu zamykamy krąg, mechanicznie łącząc te wyniki kliniczne. Wbrew naszym oczekiwaniom enzym trawienny normalnie przeznaczony do jelit został wprowadzony w błąd do wysepek trzustkowych w stanie chorobowym, ostatecznie zaburzając wydzielanie insuliny”.

Obecnie osoby z MODY8 są leczone insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Kulkarni i jego koledzy będą szukać sposobów na zaprojektowanie bardziej dostosowanych i spersonalizowanych terapii. „Na przykład, czy możemy rozpuścić te agregaty białkowe lub ograniczyć ich agregację w komórce beta?” powiedział. „Możemy czerpać wskazówki z tego, czego nauczyliśmy się w innych chorobach, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, które mają podobny mechanizm agregacji w komórkach”.