Nowe podejście do zapobiegania poważnym skutkom ubocznym terapii immunologicznych na raka

Scenariusz redaktor

Eksperci z Cincinnati Children's donoszą na myszach, że leczenie przeciwciałem może poprawić przeżywalność, gdy uderzy pewien rodzaj „burzy cytokinowej”.

Przyjazne dla wydruku, PDF i e-mail

Niezależnie od tego, czy są to dzieci zmagające się z rzadkimi chorobami autoimmunologicznymi, czy pacjenci z rakiem poszukujący obiecujących nowych terapii immunologicznych, coraz więcej osób dowiaduje się o często śmiertelnej formie nadmiernej reakcji układu odpornościowego zwanej „burzą cytokinową”.              

Klinicyści i naukowcy, którzy od dawna wiedzieli o burzach cytokin, wiedzą również, że wiele czynników może być zaangażowanych w ich wywoływanie i tylko kilka terapii może je spowolnić. Teraz zespół z Cincinnati Children's donosi, że na wczesnym etapie udało się okiełznać niektóre burze cytokinowe poprzez zakłócanie sygnałów emanujących z aktywowanych limfocytów T w naszych układach odpornościowych. 

Szczegółowe odkrycia zostały opublikowane 21 stycznia 2022 w Science Immunology. Badanie ma trzech głównych autorów: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain i dr Amanpreet Singh Chawla, wszyscy wcześniej z Cincinnati Children's. Starszym autorem korespondencyjnym był Chandrashekhar Pasare, doktor nauk medycznych, profesor Wydziału Immunobiologii i współdyrektor Centrum Zapaleń i Tolerancji w Cincinnati Children's.

„To odkrycie jest ważne, ponieważ wykazaliśmy na myszach, że ogólnoustrojowe szlaki zapalne zaangażowane w ten typ burzy cytokin wywoływanej przez komórki T można złagodzić” – mówi Pasare. „Potrzebne będą dalsze prace, aby potwierdzić, że podejście, które zastosowaliśmy u myszy, może być również bezpieczne i skuteczne dla ludzi. Ale teraz mamy jasny cel, do którego dążymy”.

Czym jest burza cytokin?

Cytokiny to maleńkie białka wydzielane przez praktycznie każdy rodzaj komórki. Dziesiątki znanych cytokin pełnią szereg ważnych, normalnych funkcji. W układzie odpornościowym cytokiny pomagają komórkom T i innym komórkom odpornościowym atakować i usuwać inwazyjne wirusy i bakterie, a także zwalczać raka.

Ale czasami „burza” cytokin wynika z posiadania zbyt wielu limfocytów T w walce. Rezultatem może być nadmierne zapalenie, które może spowodować ekstremalne, a nawet śmiertelne uszkodzenie zdrowych tkanek.

Nowe badania rzucają światło na proces sygnalizacji na poziomie molekularnym. Zespół informuje, że istnieją co najmniej dwie niezależne ścieżki, które wywołują stan zapalny w organizmie. Chociaż istnieje dobrze znana i ustalona ścieżka reakcji zapalnej na zewnętrznych najeźdźców, ta praca opisuje mniej zrozumiałą ścieżkę, która napędza „sterylną” lub niezwiązaną z infekcją aktywność immunologiczną.

Dobre wieści dla opieki onkologicznej

Dwa z najbardziej ekscytujących osiągnięć w dziedzinie opieki onkologicznej w ostatnich latach to opracowanie inhibitorów punktów kontrolnych i terapii limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T). Te formy leczenia pomagają limfocytom T wykryć i zniszczyć komórki rakowe, które wcześniej unikały naturalnych mechanizmów obronnych organizmu.

Kilka leków opartych na technologii CAR-T zostało zatwierdzonych do leczenia patentów związanych z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem grudkowym, chłoniakiem z komórek płaszcza, szpiczakiem mnogim i ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ALL). W międzyczasie. wiele inhibitorów punktów kontrolnych pomaga osobom z rakiem płuc, rakiem piersi i kilkoma innymi nowotworami złośliwymi. Te terapie obejmują atezolizumab (Tecentriq), awelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), niwolumab (Opdivo) i pembrolizumab (Keytruda).

Jednak w przypadku niektórych pacjentów te terapie mogą pozwolić rojom nieuczciwych komórek T na atakowanie zdrowych tkanek, a także raka. W serii eksperymentów na myszach i w laboratoriach zespół badawczy z Cincinnati Children's donosi o śledzeniu źródła stanu zapalnego wynikającego z niewłaściwego zachowania limfocytów T i pokazuje sposób, aby temu zapobiec.

„Zidentyfikowaliśmy krytyczny węzeł sygnalizacyjny wykorzystywany przez efektorowe komórki T pamięci (TEM) do mobilizowania szerokiego programu prozapalnego we wrodzonym układzie odpornościowym” – mówi Pasare. „Odkryliśmy, że toksyczność cytokin i patologię autoimmunologiczną można całkowicie uratować w wielu modelach zapalenia wywołanego przez komórki T, zakłócając te sygnały poprzez edycję genów lub związki drobnocząsteczkowe”.

Bez leczenia 100 procent myszy wywołanych burzą cytokin, jak te wywołane przez terapię CAR-T, zmarło w ciągu pięciu dni. Ale 80 procent myszy leczonych przeciwciałami blokującymi sygnały pochodzące z aktywowanych limfocytów T przeżyło co najmniej siedem dni.

Odkrycie nie dotyczy COVID-19

Wiele osób z ciężkimi zakażeniami wirusem SARS-CoV-2 również cierpiało z powodu burz cytokin. Istnieją jednak zasadnicze różnice między zapaleniem ogólnoustrojowym wywołanym przez infekcję wirusową a tą „sterylną” formą niekontrolowanego zapalenia wywołanego przez aktywowane limfocyty T.

„Zidentyfikowaliśmy klaster genów, które są wyjątkowo indukowane przez komórki TEM, które nie są zaangażowane w reakcję na infekcje wirusowe lub bakteryjne” – mówi Pasare. „Oznacza to odmienną ewolucję tych dwóch mechanizmów wrodzonej aktywacji”.

Następne kroki

Teoretycznie leczenie przeciwciałem podobne do stosowanego w badaniach na myszach mogłoby być stosowane u pacjentów z rakiem przed otrzymaniem terapii CAR-T. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby ustalić, czy takie podejście jest wystarczająco bezpieczne, aby przetestować je w badaniach klinicznych na ludziach.

Oprócz udostępnienia obiecującej formy opieki onkologicznej większej liczbie osób, kontrolowanie tej jałowej ścieżki zapalnej może być pomocne w przypadku dzieci urodzonych z jedną z trzech bardzo rzadkich chorób autoimmunologicznych, w tym zespołem IPEX, który jest spowodowany mutacją w genie FOXP3; choroba CHAI, która wynika z nieprawidłowego działania genu CTLA-4; i choroba LATIAE, spowodowana mutacjami w genie LRBA. 

Przyjazne dla wydruku, PDF i e-mail

Podobne wiadomości

O autorze

redaktor

Redaktorem naczelnym eTurboNew jest Linda Hohnholz. Pracuje w centrali eTN w Honolulu na Hawajach.

Zostaw komentarz